Projekte

„Quality cannot be inspected into a product – it hast o be built in“ (Deming (1982) „Out of Crisis“) ist wohl das bekannteste Zitat des Qualitätsmanagements und des Quality Engineering. Die Prinzipien für die Anwendung des „Quality-by-Design“ (QbD) in der pharmazeutischen Entwicklung und Produktion sind in den ICH Guidelines Q8, Q9 und Q10 definiert und beschrieben. Zielsetzung ist hierbei hauptsächlich eine Steigerung des Prozeßverständnisses durch strukturierte und systematische Ansätze um eine wissenschaftlich fundierte und risiko-basierte pharmazeutische Produktentwicklung zu ermöglichen.

Aber auch im Bereich der analytischen Methodenentwicklung bietet QbD den Vorteil, effektiv und effizient robuste und zuverlässige analytische Methoden zu entwickeln. In diesem Anwendungsprojekt soll beispielhaft die Anwendung des QbD Ansatzes für die Robustheit einer analytischen Methode demonstriert werden.

Den kompletten Artikel finden Sie hier.

Die Datenbasis nahezu aller statistischen Verfahren zur Prozeßanalyse und -optimierung besteht aus mehrdimensionalen Beobachtungen an einer Vielzahl von Prozeßvariablen und den gemessenen Ergebnissen (Qualitätsvariablen), d.h. einer kombinierten Matrix der Form.

Gängige statistische Verfahren zur Analyse derartiger Datenstrukturen sind beispielsweise

• Multivariate (lineare) Modelle
• Dimensionsreduzierende Verfahren wie PCA (Principal Component Analysis - Hauptkomponentenanalyse), FA (Faktorenanalyse) oder PLS (Partial Least Squares)
• Cluster- und Diskriminanzanalysen

mit den Zielen einerseits Strukturen innerhalb der Teilmatrizen aufzudecken und zum anderen multivariate Abhängigkeiten zwischen den Teilmatrizen zu beschreiben und zu untersuchen.

In vielen Fällen ist es zusätzlich aber auch sinnvoll und hilfreich, statistische Grafiken zur Datenvisualisierung in die Prozeßanalyse mit einzubeziehen. Eine geeignete Methode zur multivariaten Visualisierung von Prozeß- und Ergebnisdaten in einer zweidimensionalen Grafik ist der „Scaled-Value Plot“, abgeleitet aus dem „Parallele-Koordinaten Plot“ (d’Ocagne (1885) „Coordonnées Parallèles et Axiales“ und später Inselberg (1985) „The Plane with Parallel Coordinates„).

Grundlage für die zweidimensionale Darstellung der mehrdimensionalen Datenmatrix ist hierbei eine Skalierung der einzelnen X-und Y-Variablen auf ihre jeweiligen Spezifikationsintervalle [LSL – USL]. Der Plot besteht dann aus der Überlagerung der skalierten multidimensionalen Beobachtungen (x_i1*, x_i2*, ..., x_ip*, y_i1*, y_i2*, ..., y_iq*) in Form von Profilen, die in Relation zu den Spezifikationsgrenzen gesetzt werden.

Aus derartigen Plots können relativ einfach wichtige Informationen über die Prozeßsituation und -qualität gewonnen werden:

• Lage und Streuung der einzelnen X-und Y-Variablen bezogen auf ihre jeweilige Spezifikation
• Multivariate Abhängigkeitsstrukturen innerhalb der X-und Y-Matrizen
• Multivariate Ursache-Wirkungsbeziehungen zwischen den X-und Y-Variablen
• Identifikation qualitätsrelevanter Prozeßvariable X_i

Diese Erkenntnisse können dann wiederum dienen als

• Explorative, deskriptive multivariate Prozeßanalyse
• Unterstützung für statistische Schätz- und Testverfahren
• Unterstützung bei Modellwahl und Modelldiagnostik

In einer (fiktiven) Beispielanalyse soll untersucht werden, ob bestimmte Prozeßvariable X_i oder Kombinationen davon eventuell für die beobachteten oos-Ergebnisse der Qualitätsvariablen Y₂ verantwortlich sind.

Es zeigt sich recht deutlich, daß eine Kombination von niedrigen X₄-Werten und hohen X₅-Werten zusammen mit entweder niedrigen oder hohen X₆-Werten vermutlich zu den hohen oos-Ergebnisse der Qualitätsvariablen Y₂ führen.

Als nächster Schritt würde hier dann eine Überprüfung dieser Vermutung erfolgen, beispielsweise durch Erweiterung der Datenbasis durch historische Daten oder im Idealfall durch gezielte Experimente im Rahmen eines DoE.

Verfahren der statistischen Annahmestichprobenprüfung („Statistical Acceptance Sampling“) werden als Bestandteil von Qualitätsmanagementsystemen in vielen Untersuchungen der Wareneingangs- oder Warenausgangskontrolle, oftmals auch als finale Freigabe- oder Endabnahmeprüfung verwendet. Das allgemeine Prinzip dieser Prüfungen lässt sich dabei wie folgt zusammenfassen:

• Einem definierten Lot wird eine repräsentative Stichprobe vom Umfang n entnommen
• An den n gezogenen Stichprobeneinheiten werden die zu analysierenden Qualitätsmerkmale bewertet und mit vorgegebenen Standards bzw. Spezifikationen verglichen
• Basierend auf diesen Ergebnissen fällt eine Entscheidung, ob das untersuchte Lot die Qualitätsanforderungen erfüllt und angenommen werden kann oder ob es diese Qualitätsanforderungen nicht erfüllt und deshalb abzulehnen ist.

Für Anwendung der statistischen Annahmeprüfung in der industriellen Praxis existiert eine Reihe von relevanten Ansätzen sowie internationalen Normen und Regelwerken, die sich bezüglich mehrerer Kriterien klassifizieren lassen:

• In Abhängigkeit des Merkmalstyps kann dann zwischen attributiven („Attribute Sampling Plans“) und kontinuierlichen/variablen („Continuous/Variable Sampling Plans“) Annahmestichprobenplänen unterschieden werden.
• Bei der Komplexität des Stichprobenverfahrens wird zwischen einstufigen, mehrstufigen und sequentiellen Stichprobenplänen unterschieden.

• Die im Sinne einer Risikobetrachtung fundamentalste Differenzierung von Stichprobenplänen besteht in ihrer Zielsetzung und Risikokontrolle:
  
  • Unacceptable-Quality-Level (UQL)-basierte Stichprobenpläne, die den Fokus auf das Konsumentenrisiko legen „schlechte“ (nicht qualitätskonforme) Lots aufgrund von Stichprobenergebnissen fälschlicher Weise als „gut“ (qualitätskonform) zu beurteilen
  • Acceptable-Quality-Level AQL-basierte Stichprobenpläne, die den Fokus auf das Produzentenrisiko legen, ein eigentlich akzeptables „gutes“ Lot aufgrund des Ergebnisses der Stichprobenprüfung fälschlicherweise als „schlecht“ zu bewerten

Für praktische Anwendungen hat es sich etabliert, konkrete Stichprobenpläne zu Stichprobenplan Systemen („Sampling Schemes“) in strukturierter und systematischer Form zusammen zu fassen. Die attributiven produzentenrisiko basierten Stichprobenpläne des Military Standards 105 („MILSTD 105“) sind wohl das in der Industrie bekannteste und meistverbreitete System zur stichprobenbasierten Qualitätssicherung mit dem Juli 1942 als Erscheinungsjahr des Originalwerks „Standard Inspection Procedures“. Weiterentwicklungen führten 1950 zur Urversion des Military Standards 105, der Version MIL-STD-105A, die nach mehreren Revisionen 1995 als MIL-STD-105E zurückgezogen und - größtenteils unverändert - in die zivilen Standards ANSI Z1.4 und ISO 2859 übernommen wurde.

Basierend auf dem MIL-STD-105A wurde 1957 der Military Standard 414 („MILSTD 414“) für die variable produzentenrisiko basierte Stichprobenprüfung entwickelt, der nach Rücknahme in die Standards ANSI Z1.9 und ISO 3951 übernommen wurde. Idee war es dabei variable Stichprobenpläne zu konstruieren („Matching“), die möglichst ähnliche statistische Eigenschaften wie ihre attributiven „Pendants“ bei gleichzeitig reduziertem Stichprobenumfang besitzen.

Die ISO 2859 und ISO 3951 bestehen ihrerseits aus einer Serie von Einzeldokumenten, die jeweils tabellierte Stichprobenpläne und Anleitungen zur Anwendung für verschiedene Szenarien wie einstufige, mehrstufige und sequentielle oder auch Skip-Lot Stichprobenprüfungen enthalten.

Auffällig beim Vergleich der beiden ISO Serien ist, daß mit der ISO 2859-2 konsumentenrisiko orientierte Pläne für die attributive Prüfung in der ISO 2959 Serie existieren, wohingegen derartige Plane für die variable Prüfung in der ISO 3951 Serie fehlen. In Greif (2018) wurde diese Lücke nun geschlossen, indem variable konsumentenrisiko orientierte Pläne konstruiert wurden, die den entsprechenden attributiven Plänen der ISO 2859-2 bezüglich statistischer Eigenschaften ähneln.

Wie bereits beschrieben bestehen statistischen Annahmestichprobenprüfung aus dem Stichprobenumfang n und einer Entscheidungsregel über die Annahme des untersuchten Lots. Die statistischen Hauptcharakteristika dieser Stichprobenverfahren sind dabei die Annahmewahrscheinlichkeiten („Probability of Acceptance“) P_acc für Lots mit hypothetischer Qualität („Qualitätslevel“) – meist ausgedrückt als Lotdefektrate p – und die OC („Operating Characteristic“) Kurven als deren grafische Darstellung.

Sowohl bei der Konstruktion als auch beim Vergleich von Stichprobenplänen spielen zwei Punkte der OC Kurve eine entscheidende Rolle:

• AQL_{(1- α)%} = „Acceptable Quality Level“ als Qualitätslevel p, das mit einer Wahrscheinlichkeit von (1- α)% angenommen wird”
• UQL_β%: „Unacceptable Quality Level“ oder auch „Limiting Quality (LQ)“ als Qualitätslevel p, das mit einer Wahrscheinlichkeit von β% angenommen wird”

Ein Verfahren neue variable Stichprobenpläne so zu konstruieren, daß deren statistische Eigenschaften denen existierender attributiver Pläne sehr ähnlich sind stellt das „OC Curve Matching Principle“ dar, also der möglichst gute Angleich der beiden OC Kurven. Dies kann wiederum durch einen Matching-Algorithmus erfolgen, der die „gewichtete Fläche“ zwischen den OC Kurven minimiert

Bei der Konstruktion der ISO 3951-1 auf Basis der ISO 2859-1 Stichprobenpläne wurde die Gewichtung w(p) durch die Quadrierung der OC Werte berücksichtigt „… the plans … were derived by minimizing the area between the squared OC functions …“. Hierdurch wird mehr Gewicht auf die Anpassung in der Nähe des AQL-Wertes gelegt „… a method that gives more emphasis … at the top of the OC curves …“, für produzentenrisiko basierte Stichprobenpläne ein durchaus sinnvolles Vorgehen.

In Analogie dazu wurde in Greif (2018) ein Matching-Algorithmus entwickelt, der bei der Konstruktion variabler konsumentenrisiko orientierter Pläne auf Basis der ISO 2859-2 jetzt mehr Gewicht auf den Beriech um den UQL-Wert legt. Details und weitere Hintergründe zur Konstruktion der Stichprobenverfahren sowie zum verwendeten Matching-Algorithmus finden Sie hier.

Die mit dem DIN-Nachwuchspreis ausgezeichnete Arbeit diente dann als Vorlage für das Dokument „ISO 3951-6: Sampling procedures for inspection by variables — Part 6: Specification for single sampling plans indexed by limiting quality (LQ) for isolated lot inspection for a single quality characteristic and a single LQ“ zur Erweiterung der ISO 3951 Serie.

Pharmazeutische Hertsellprozesse sind in der Regel von einer Vielzahl von sich gegenseitig beeinflussender Variablen bestimmt., so daß häufig eine direkte Identifizierung von Schwachstellen erschwert ist. Die Hauptkomponentenanalyse (Principal Component Analysis – PCA) ist ein multivariates statistisches Verfahren, mit dem komplexe Abhängigkeitsstrukturen von Prozeßvariablen sichtbar gemacht werden können.

In Schorr und Gössl (2006) wird ihre Anwendung anhand eines Beispiels aus der Tablettierung vorgestellt, in dem der Einfluß verschiedener Prozeßvariablen auf die mechanische Stabilität von Tabletten analysiert wird. Ausgangspunkt der Hauptkomponentenanalyse ist zum einen eine mehrdimensionale Matrix X deren Spalten die Prozeßvariablen und deren Zeilen die beobachteten Werte dieser Variablen – hier das mehrdimensionale Prozeßsetting einer Charge – repräsentieren. Zum anderen ist für jede der untersuchten Chargen der in „hoch“ und „normal“ klassierte Anteil an Tablettenbruch verfügbar.

Das Prinzip der Hauptkomponentenanalyse ist es nun diese Matrix X der in der Regel korrelierten Prozeßvariablen in eine Matrix PC mit orthogonalen Spalten – den Hauptkomponenten – zu transformieren, so daß sich die Prozeßvariablen dann als Linearkombinationen der Hauptkomponenten darstellen lassen. Dabei ist die Matrix PC so konstruiert, daß die erste Hauptkomponente den größten Anteil der Variabilität der Matrix X, die zweite erste Hauptkomponente den zweitgrößten Anteil, usw. repräsentiert.

Der Biplot (Gabriel (1981) “Biplot Display of multivariate Matrices”) ist eine Methodik zur Visualisierung der Ergebnisse einer Hauptkomponentenanalyse in Form einer zweidimensionalen simultanen Darstellung von Variablen und Beobachtungen, wodurch Abhängigkeiten und Strukturen der Variablen und Beobachtungen grafisch analysiert werden können. Die Beobachtungen (Scores) werden zumeist als Punkte, die Variablen (Loadings) als Strahlen wiedergegeben. Für die Interpretation dieser Darstellungsweise gelten dann die folgenden Regeln:

• Abstände der Punkte repräsentieren Ähnlichkeit der Multivariaten Beobachtungen
• Strahlenlänge der Variablen ist proportional zu deren Variabilität
• Winkel zwischen zwei Strahlen (Variablen) repräsentiert Korrelation dieser Variablen
• Abhängigkeiten der Variablen und Beobachtungen durch Prinzip der orthogonalen Projektion

Zielsetzung des Projektes war die Identifizierung von Einflußgrößen, die zur Optimierung der mechanischen Stabilität beim Verpackungsvorgang der Tabletten beitragen können. In die zu analysierende Datenmatrix X wurden von 18 Chargen alle verfügbaren, d.h. routinemäßig aufgezeichneten Prozeßvariablen, wie beispielsweise Preßkräfte, Tablettiergeschwindigkeiten oder Prozeßzeiten aufgenommen.

Im Biplot der durchgeführten Hauptkomponentenanalyse ist zu erkennen, daß das Chargenkollektiv in drei Gruppen mit jeweils ähnlichen Eigenschaften zerfiel, wobei sich Gruppe I noch in zwei Untergruppen Ia und Ib aufspalten ließ. Die gestrichelte Linie markiert zusätzlich die „virtuelle“ Grenze zwischen bruchempfindlichen („roten“) und unauffälligen („grünen“) Chargen.

Weiterhin konnten hier Prozeßvariablen identifiziert werden, die hauptsächlich zur Differenzierung des Chargenbruchanteils beitragen und die hier als Strahlen dargestellt sind. Diese Information bildeten dann den Ausgangspunkt für weitere, detailliertere Untersuchungen zu Prozeßmodifikationen und damit zur Optimierung der mechanischen Stabilität von Tabletten.

Der Nachweis eines kontrollierten und fähigen Prozesses ist die Grundvoraussetzung für den Start einer kommerziellen Routineproduktion. In der FDA-Guideline (FDA (2011)) zur Prozessvalidierung wird in diesem Zusammenhang Prozessfähigkeit (Capability of a process) ganz allgemein als „Ability of a process to produce a product that will fulfill the requirements of that product“ definniert. Mit anderen Worten sind Analysen zur Fähigkeit eines Prozesses nichts anderes als Vergleiche der beobachteten, tatsächlichen Prozessqualität zu definierten Konsumentenanforderungen bzw. Spezifikationen.

Bothe (1997) formuliert diesen Vergleich zur Prozeßfähigkeit ganz anschaulich als den folgenden Quotienten.

In den meisten praktischen Situationen werden sich die Qualitätsanforderungen auf eine einzuhaltende maximale Ausschuß- oder Defektrate p beziehen, so daß eine (statistische) Prozeßfähigkeitsanalyse dem Nachweis entspricht, diese geforderte Rate p signifikant zu unterschreiten.

Ein geeigneter statistischer Ansatz diesen Nachweis zu erbringen, ist die Anwendung von Toleranzintervallen, die mit einer Wahrscheinlichkeit von (1-α) einen Anteil von mindestens (1-p) der Daten enthalten. Damit kann eine Prozeßfähigkeit im Sinne einer eingehaltenen maximalen Defektrate p nachgewiesen werden, wenn dieses Intervall komplett innerhalb der definierten Spezifikationen [LSL, USL] liegt, da nun gilt, daß mit Wahrscheinlichkeit (1-α) nur noch ein Anteil von maximal p außerhalb dieses Bereichs liegt.

Eine komplexere Variante der statistischen Prozeßfähigkeitsanalyse ist die Untersuchung nicht nur an einer – i.a. der optimalen – Einstellung der Prozeßvariablen, sondern der Fähigkeitsnachweis in einem definierten mehrdimensionalen Prozeßfenster. Im Idealfall wird der Ausgangspunkt hier ein statistischer Versuchsplan („Robustness“- oder „Sensitivity“-Design) sein, der systematisch verteilte Experimente im Prozeßfenster enthält. Für die gewonnene Daten wird in einem ersten Schritt ein Regressionsmodell – üblicherweise unter Einbeziehung der Wechselwirkungen und der quadratischen Terme – der Form

bestimmt. In einem zweiten Schritt wird um die hieraus geschätzte Responseoberfläche ein mehrdimensionales Regressions-Toleranzintervall mit den Vorgaben (1-α) und (1-p) berechnet.

In Analogie zur „Standardsituation“ ist auch hier die Prozeßfähigkeit nachgewiesen, fall das mehrdimensionales Regressions-Toleranzintervall komplett innerhalb des definierten – ebenfalls mehrdimensionalen – Spezifikationsbereichs liegen. Überschreiten die Regressions-Intervalle die geforderten Spezifikations-Grenzen ergibt sich die Notwendigkeit, das Prozeßfenster einzuschränken. Hier steht man dann vor der – insbesondere im mehrdimensionalen Fall oftmals komplexen – Herausforderung, ob es praktikabel ist irreguläre Prozeßfenster zu bestimmen oder ob reguläre Prozeßfenster, also mehrdimensionale Quader vorzuziehen sind.

Für ein fiktives Beispiel ist das Spezifikationsintervall für eine Qualitätsvariable von [67, 85] vorgegeben und es soll die Einhaltung einer maximalen Defektrate p von innerhalb eines Prozeßfensters von [100, 300] für eine Prozeßvariable mit Sicherheit (1-α) nachgewiesen werden. Daten wurden hier über geplante Experiments in äquidistanten Abständen 100, 150, 200, 250 und 300 des Prozeßfensters erhoben. Über ein Regressionsmodell y = β₀ + β₁x + β₁₁x² + ε wird ein quadratischer Zusammenhang zwischen Prozeßvariable und Qualitätsvariable bestimmt und schleißlich ein (1-α),(1-p) Regressions-Toleranzintervall für dieses Modell berechnet.

In der Abbildung ist zu erkennen, daß dieses Intervall für das Prozeßfenster [100, 300] komplett innerhalb des gegebenen Spezifikationsintervall liegt, so daß hier die Prozeßfähigkeit im Sinne der Qualitätsanforderung gegeben ist.

In diesem Projekt sollte für ein medizinisches Inhalationsgerät ein geeignetes Prozeßfenster für einen wichtigen Produktionsschritt als Vorbereitung für den Nachweis einer ausreichenden Prozeßfähigkeit im Rahmen einer Prozeßvalidierung bestimmt werden. Das treibgasfreie Inhalationsgerät besteht dabei aus dem eigentlichen Gerät („Device“) und der eingesetzten Patrone, die wiederum einen PE-Behälter enthält. Die Herstellung dieser Behälter erfolgt durch ein Blasformverfahren („Blow-Moulding“), bei dem Blasdorne in Formen einfahren und mittels Druckluft die Behälter ausgeformt werden.

Das kritische Qualitätsmerkmal für diesen Produktionsschritt bezog sich auf die „optische Qualität“ der PE-Behälter, die anhand mehrerer Einzelmerkmale – Einschlüsse, Risse oder Ausdünnungen – auf einer Skala von 1 („sehr gut“) bis 5 („unzureichend“) visuell bewertet wurden. Hinreichend gute „optische Qualität“ soll dabei

• fehlerfreies Einsetzen der Behälter in die Patrone
• Dichtigkeit der Behälter

sicherstellen.

Die einstellbaren Prozeßparameter des Blasformverfahrens steuern

• Bewegung des Blasdorns
• Druckfreigabe während dieser Bewegung

und sind durch konkrete Werte von Zeiten, Geschwindigkeiten, Abständen und Drücken charakterisiert. Grafisch können diese Einstellungen durch zwei sich überlagernde Profile dargestellt werden, beispielsweise eine zunächst schnelle, dann abbremsende Dornbewegung bei gleichzeitiger stufenweisen Druckerhöhung. Ein geeignetes Prozeßfenster kann dann durch „zulässige Bänder“ um diese beiden Profile veranschaulicht werden.

Bei genauer Betrachtung der vorliegenden Situation und deren Zielsetzung wurden schnell die die statistischen Herausforderungen dieses Optimierungsprojekts offensichtlich:

• Mehrere korrelierte kategorielle (hier ordinale) Qualitätsmerkmale
• Einschränkung im Versuchsraum, da die Einstellungen des Blasformverfahrens nicht unabhängig sind – der Blasdorn kann bzw. soll beispielsweise nicht zurückgefahren werden

Eine weitere Herausforderung stellte die begrenzte Vorinformation über den Zusammenhang zwischen „optischer Qualität“ und den Einstellungen des Blasformverfahrens dar, weshalb hier eine sequentielle Optimierungsstrategie gewählt wurde. Dazu wurden in einem ersten Schritt mehere Versuchsreihen zu einem „Training Data Set“ zusammengefasst, dessen Analysen und Ergebnisse den Ausgangspunkt für weitere Versuche in mehreren Versuchsreihen bishin zur Bestimmung des Prozeßfensters über ein statistisches Toleranzdesign bildeten.

Die Auswertung der „Training Data Set“ Ergebnisse erfolgte dann zunächst in rein deskriptiver grafischer Form. Der Biplot (Gabriel (1981) “Biplot Display of multivariate Matrices”) als eine Methodik zur Visualisierung der Ergebnisse einer Hauptkomponentenanalyse (PCA – Principal Component Analysis) ermöglicht eine zweidimensionale simultane Darstellung von Variablen und Beobachtungen – hier Prozeßeinstellungen des Verfahrens und Versuchsläufe. Die Ergebnisse der einzelnen Versuchsläufe („Runs“) wurden in dieser grafischen Darstellung nach „optischer Qualität“ von „grün“ (gut) über „gelb“ (akzeptabel) bis „rot“ (nicht akzeptabel) eingefärbt. Der PCA-Biplot der ersten beiden Komponenten des „Training Data Sets“ ließ dabei bereits eine klare Tendenz in Richtung steigender „optischer Qualität“ nach „rechts (unten)“ erkennen.

Nächster Schritt war dann logischerweise die Konstruktion neuer Versuchsreihen in diesem Bereich bzw. in dieser Richtung. Als Versuchsplanungsansatz wurden hier so genannte „Space-Filling“ Designs gewählt, die als nichtparametrische Designs gegenüber herkömmmlichen Designs den Vorteil besitzen, keinerlei Annahmen über zugrunde liegende (Regressions-)Modelle erfordern.

In einem vollfaktoriellem 3x3 Toleranzdesign wurden schließlich die errechneten Prozeßgrenzen untersucht und es konnte das Einhalten der Qualitätsanforderungen für die „optische Qualität“ der PE-Behälter innerhalb dieses Intervalls nachgewiesen werden. Gute „optische Qualität“ kann demnach durch schnelle Dornbewegungen mit 3 bar Blasdruck, die nach ca. 1 Sekunde abbremsen, wobei 6-7 bar Druck beaufschlagt wird.

Darüber hinaus war es durch die erzeugte große Datenbasis möglich, konkrete optische Fehler speziellen Prozeßsituationen bzw. -abweichungen zu zuordnen, was wiederum über einen entwickelten Maßnahmenkatalog eine wirkungsvolle Überwachung und eventuelle Nachregelung des Prozesses ermöglichte.